十年前，基因检测可能对于癌症患者而言还是一个有些陌生的词，然而如今，基因检测已经成为了与病理检查几乎同等重要的检查手段。根据基因检测，医生可以给出更加有效的治疗方案，使用与患者突变所匹配的靶向药物。

　　今天，我们共同关注胃癌及其靶向疗法。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

　　胃癌与基因测序技术

　　2010 年，当医生在给 Bill Crismon 诊断食管胃结合部癌时，取了他的组织样本，进行了一项新型的胃肠道肿瘤基因检测。该试验旨在检测他的肿瘤，是否存在导致 HER2 蛋白过度表达的基因异常，HER2 是一种促进癌症发展和扩散的蛋白。

　　第一个抑制 HER2 蛋白的药物 Herceptin(曲妥珠单抗)，最初于 1998 年被批准用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。2010 年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准将其用于转移性胃癌和食管胃结合部癌(Crismon 所患的癌症)中，因为有研究表明，HER2 基因突变也可能发生在胃癌中。

　　Crismon 在家附近的诊所接受治疗。在他的样本中，检测到了 HER2 阳性，此时他的癌症已经扩散到肝脏和肺脏了。

　　利用氟尿嘧啶和顺铂，他进行了 7 个周期的化疗。他还接受了食管肿瘤的切除，以及肝脏左叶的切除，随后又进行了 6 个周期的化疗，以及肺部病变的电穿孔治疗。整个过程中，他还每 3 周接受一次 Herceptin 治疗。

　　现年 66 岁的 Crismon 是一位已退休的医疗人员，在 2012 年，医生宣布他的癌症已经痊愈。但他仍每 3 周接受一次 Herceptin 治疗，以预防癌症复发，可喜的是，他已不需要其他的治疗了。

　　Crismon 说，最初医生给出的预后是 6-9 个月，然而，最终癌症却痊愈了，这是一个了不起的转折。他说：“我做梦也没想到，八年后我还能坐在这里谈论这件事。我非常感谢癌症的研究进展。我是这些进展的受益人之一。”

　　近十几年来，基因测序技术的进步，产生了大量关于导致胃癌的遗传数据。一些与癌症相关的基因，会造成体细胞突变，或导致癌细胞的改变，比如 HER2 基因。

　　在其他情况下，基因突变以家系的形式传递，这些突变从出生时就存在，并通过家族遗传的方式遗传下来，从而增加胃癌的风险。随着对这些遗传异常的认识迅速增长，基因检测正成为诊断癌症的常规手段。如果在诊断过程中，没有进行基因检测，患者也可以要求。

　　芝加哥大学胃肠道肿瘤学项目主任 Daniel Catenacci 医学博士说：“现在我们可以在诊断时，对肿瘤组织和血液进行广谱基因检测，这给我们提供了需要预先了解的信息，以更好地规划治疗方案。”

　　他说，“随着患者癌症的进展，我们也在努力地进行重复检测”，因为随着时间的推移，患者可能会出现不同的遗传变异，而这些变异可以通过靶向疗法来解决。

　　标准疗法的扩展

　　胃癌起始于胃，胃位于食管的正下方，食管是一根由咽喉向下的管道。几乎所有胃癌都是腺癌，它们是从胃最内层的细胞发展而来的。据美国癌症协会介绍，其他类型的胃癌，包括淋巴瘤、胃肠道间质瘤和类癌瘤。食管胃结合部癌症，互不相同但又有联系，特别是在晚期，它们可能都会采用类似的晚期胃癌的治疗。

　　标准治疗方法，包括手术、化疗和放疗、靶向治疗(比如 Crismon 接受的 Herceptin 治疗)以及免疫治疗，这些疗法都可以辅助治疗晚期疾病。

　　据美国癌症协会统计，约有五分之一的胃癌患者存在 HER2 阳性，而 Herceptin 则在这些肿瘤的治疗中，发挥了重要作用。然而，许多 HER2 阳性的胃癌患者，要么对药物没有反应，要么随着时间的推移，停止反应和进展。

　　提高 Herceptin 疗效的一个思路，是将其与检查点抑制剂(一种提高免疫系统识别和攻击癌症能力的药物)相结合。

　　2019 年 1 月，在美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会上，纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员，介绍了一项正在进行的研究结果，该研究将化疗和 Herceptin 与免疫疗法 Keytruda(pembrolizumab)相结合，应用于未经治疗的转移性疾病患者身上。Keytruda 是一种检查点抑制剂，可干扰 PD-1 蛋白的活性。

　　研究人员报告称，32 例可评估的患者均未出现疾病进展，对药物方案的总体应答率(疾病负担减轻至预先指定的量的患者比例)为 87%。这种应答水平“是前所未有的”，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的胃肠道癌症服务部主任 Yelena Janjigian 医学博士表示。

　　“到目前为止，从数据上来看，这种疗法确实很有希望。我们有 3 例患者对该疗法出现了完全应答，”这意味着他们的肿瘤消失了。目前，这种联合疗法正在进行 3 期试验，它当然也有副作用，包括贫血和腹泻，但大多数患者并没有出现很严重的副作用。

　　现在，新一代靶向 HER2 的药物正在临床试验中，其中一些药物显示出了前景。

　　2018 年 1 月，由 Catenacci 领导的研究团队，报道了与免疫疗法 Keytruda 共同试验的实验药物 margetuximab 的早期试验结果，令人鼓舞。Margetuximab 是一种既能靶向 HER2，又能高效激活杀伤肿瘤的免疫细胞的工程化抗体。

　　Catenacci 说，在那些表达高水平 HER2 蛋白和 PD-L1(一种生物标志物，表明患者可能对靶向 PD-1 的检查点抑制剂有应答)升高的胃癌患者中，这种应答效果甚至更好，有些患者甚至没有任何疾病迹象。

　　Catenacci 说，在 HER2 和 PD-L1 均呈阳性的患者中，“我们发现 50-60%的高应答率，并且持久性很好。”他说，这一点很引人注目，因为 HER2 阳性患者的一线标准疗法应答率相似，而二线化疗应答率仅为 25-30%。他补充道，以往的研究显示，单用免疫疗法 Keytruda，在胃癌中约有 10%的应答率。

　　“我们的想法是，如果能用 margetuximab 靶向 HER2，并与 Keytruda 一起在肿瘤环境中招募免疫细胞，这将是一个双重打击——最好的协同治疗肿瘤的方法。这基本上就是我们看到的。”他如是说。

　　2020 年 10 月，再鼎医药宣布完成了全球 2/3 期研究 MAHOGANY 大中华区首位患者给药，该研究旨在评估 margetuximab 联合免疫检查点抑制剂，联合或不联合化疗，用于一线治疗 HER2 阳性胃癌和胃食管结合部癌患者。

　　导致肿瘤的突变

　　其他被研究为潜在胃癌药物靶点的肿瘤突变，包括 EGFR、FGFR2 和 MET。Catenacci 说，迄今为止的结果，参差不齐，最佳应答率在 20%以下。

　　但许多临床试验，都正在测试各种靶向疗法和免疫治疗药物的组合，他相信所有胃癌患者都能从基因检测中获益。他说：“我相信，未来的趋势是，我们将对每个患者的肿瘤及其正常 DNA 进行测序。这将有助于我们真正确定肿瘤本身发生了什么，以及哪些是可遗传的。”

　　同样的测序结果，也可以判断一个患者的胃癌，是否存在高水平的微卫星不稳定性(MSI)，也就是所谓的错配修复缺陷。MSI 高的癌细胞，无法修复自身的 DNA，因此平均而言，与典型癌细胞中有 70 个突变相比，MSI 高的癌细胞中，约有 1700 个突变。

　　这也使得 MSI 高的癌细胞，特别容易受到像 Keytruda 这样的检查点抑制药物的破坏。

　　单独的检测，可以检测肿瘤突变负荷(TMB)，或者检测癌细胞中存在的突变数目。Janjigian 认为，一些癌症患者的 MSI 水平不高，仍可能有较高的 TMB，因此，这些患者可能是检查点抑制剂的良好候选患者。

　　她说：“一些 TMB 高的患者，对免疫疗法的应答非常好。我们可以通过高通量下一代基因测试来计算 TMB。这就是优势所在——在一次测试中，你可以得到多个答案。”

　　一些遗传性突变，也在胃癌中发挥作用。CDH1 基因突变可在家族中遗传，并且已知会导致遗传性弥漫性胃癌(HDGC)的一种亚型。CDH1 基因表达可产生 E-钙粘蛋白，该蛋白对维持胃上皮细胞的健康至关重要。

　　而 CDH1 基因突变会阻碍 E-钙粘蛋白的产生，从而促进 HDGC 的形成，这种疾病在年轻人中高发。CHD1 突变的患者，患乳腺癌小叶亚型的风险也较高。

　　目前还没有专门针对这种遗传性胃癌的治疗方法，但对患者进行 CDH1 突变的新型诊断尤为重要，因为这有助于预防家族成员的癌症。

　　据美国国立卫生研究院的统计，在全球每年确诊的 90 万例胃癌中，HDGC 约占 1%。如果在胃癌发生前就能发现 CDH1 的突变，那么携带者就可选择将胃切除，以防止癌症的发展。